ПАРАТИРЕОИДНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ

Диагностика гиперпаратиреоидной остеодистрофии

При избыточном образовании паратгормона околощитовидными железами из костей усиленно выводятся кальций и фосфор. Костная ткань теряет прочность, размягчается, меняется конфигурация скелета, часто возникают переломы. Избыток солей в крови поражает почки и способствует отложению кальцинатов во внутренних органах.

Это осложнение гиперпаратиреоза обнаруживают примерно у четверти пациентов, но так как при потере костями менее 20% кальция заболевание трудно диагностировать, то в действительности частота остеодистрофии выше.

Жалобы больных не отличаются специфичностью, а дистрофические изменения костной ткани встречаются при ряде заболеваний с похожими симптомами. Поэтому для выявления патологии назначают лабораторное и инструментальное обследование:

  • анализ мочи – повышенное содержание кальция, фосфорных солей, низкая плотность, щелочная реакция, белок и цилиндры;
  • биохимия крови – паратгормон повышен в 5-7 раз, избыток кальция, фосфор ниже нормы, высокая активность щелочной фосфатазы;
  • УЗИ – аденома, гиперплазия околощитовидных желез;
  • рентгенограмма скелета – переломы, следы прошлых неоднократных повреждений костей, остеопороз, деформации скелета, кисты. На начальной стадии нарушено расположение волокон или локальное разрежение костной ткани;
  • КТ и МРТ околощитовидных желез помогают обнаружить мелкие по размерам опухоли;
  • сцинтиграфия с селенметионином нужна для поиска атипично расположенной паратиреоидной ткани.
рентген скелета
Рентгенограмма скелета

Этиология и патогенез

ПГПТ в 80-85% случаев обусловлен солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10-15 % случаев – гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1-5% – раком ОЩЖ. В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5% случаев ПГПТ составляют наследственные формы, и проявляются либо как изолированное заболевание, либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ [1-12].

При гиперпаратиреоидной дистрофии костной ткани из-за нарушения минерального обмена скелетные кости начинают рассасываться, а кальций из них поступает в кровь. Избыток паратгормона вызван аденомой или гиперплазией (избыточным разрастанием) паращитовидных желез.

Кости полностью меняют свою структуру, нормальная ткань замещается новообразованной, содержащей мало солей и волокон коллагена. При этом в разных частях скелета или даже в одной кости обнаруживают неодинаковые изменения – утолщения, увеличенная пористость, хрупкость или гибкость. Внутри находят кисты, заполненные кровью или водянистым содержимым и псевдоопухоли.

Длинные кости конечностей изгибаются, грудная клетка становится похожей на колокол, позвонки на рыбьи, а тазовые кости – на изображение сердечка. Возникающие переломы с трудом срастаются, потому что костная мозоль формируется очень медленно.

Список литературы

25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол

osteod

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

КТ – компьютерная томография

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

НЛ – нефролитиаз

нПГПТ – нормокальциемический вариант ПГПТ

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон

ПТЭ - паратиреоидэктомия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

osteodist

ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

ЩФ – щелочная фосфатаза

CaSR – кальций-чувствительный рецептор

DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, остеоденситометрия

FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familiar hypocalciuric hypercalcemia)

PTHrP – пептид, родственный паратиреоидному гормону (PTH related peptide)

UCCR – соотношение экскреции кальция/креатинина в суточной моче

1.         Bilezikian JP, Khan AA and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb; 94(2):335–339. doi: 10.1210/jc.2008-1763

2.         Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg S, Udelsman R, Marcocci C and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. Oct;99(10):3561-9. doi: 10.1210/jc.2014-1413

3.         American Society for Bone and Mineral Research. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. / editor-in-chief, Clifford J. Rosen ; Ames, Iowa : Wiley-Blackwell, 201

4.         Handbook of parathyroid diseases – A case-based  practical guide. Editors AA Khan and OH Clark, Springer 2012, doi 10,1007/978-1-4614-2164-1

5.         Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть II. Гиперпаратиреоз. Методические рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН Дедова И.И. и член-корреспондента РАМН Мельниченко Г.А. М.; 2009 г.

6.         Yu N, Donnan PT, Murphy MJ and Leese P. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in tayside, Scotland, UK. Clinical Endocrinology. 2009; 71:485—493. Doi 10.1111/j.1365-2265.2008.03520.x

7.         Wermers R, Khosla S, Atkinson EJ et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in rochester, minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; Jan;21(1):171—7. doi: 10.1359/JBMR.05091

8.         Wermers R, Khosla S, Atkinson E, Hodgson S, O"Fallon W , Melton,LJ,III. The rise and fall of primary hyperparathyroidism: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1965-1992. Ann Intern Med. 1997; 126: 433-440

9.         AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005; 11:49-54. doi: 10.4158/EP.11.1.49

10.       Chiavistelli S, Bilezikian J. Does calcium intake influence the development of primary hyperparathyroidism. IBMS BoneKEy. 2013; 10:314. doi:10.1038/bonekey.2013.48

11.       Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1122–1129. doi: 10.1210/jc.2012-4022.

12.       De Lucia F, Minisola S, Romagnoli E, et al. Effect of gender and geographic location on the expression of primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2013;36:123–126. doi: 10.3275/8455.

13.       Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения. - Дисс.докт.мед.наук - М.-2011 - С.253

14.       Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Перетокина Е.В., Ростомян Л.Г., Мирная С.С., Пронин В.С., Маркина Н.В., Шебешева Е.Н., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России (по данным регистра). Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58. № 5. С. 16-20. doi: 10.14341/Probl201258516-20.

15.       Silverberg SJ, Walker MD and Bilezikian JP. Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 14-21. doi: 10.1210/jc.2014-1413

17.       Acute hypercalcaemia; Society for Endocrinology, 2013.  https://www.endocrinology.org/policy/docs/13-02_EmergencyGuidance-AcuteHypercalcaemia.pdf

18.       Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan G-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res. 2002;17(Suppl 2):N2-N11. doi: 10.1210/jc.2002-021370

19.       Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery [erratum in N Engl J Med. 2000;342:144]. N Engl J Med. 1999;341:1249-1255. doi: 10.1056/NEJM199910213411701

20.       Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, Christiansen P, Blichert-Toft M, Mosekilde L. Cardiovascular events before and after surgery for primary hyperparathyroidism. World J Surg. 2003;27:216-222. DOI: 10.1007/s00268-002-6541-z

21.       Вороненко И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания. - Дисс.канд.мед.наук - М.-2009.-С.114

22.       Richards ML, Thompson NW. Diabetes mellitus with hyperparathyroidism: another indication for parathyroidectomy? Surgery. 1999;126:1160-1166

23.       Procopio M, Borretta G. Derangement of glucose metabolism in hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2003; 26:1136-1142. DOI: 10.1007/BF03345264

24.       Priya G, Jyostna VP,  Chamber S, Bal CS et al. Clinical and laboratory profil of primary hyperparathyroidism in India. Postgrad Med J 2008; 84:34-39. doi: 10.1136/pgmj.2007.062653.

25.       Gao P, D’Amour P. Evolution of the parathyroid hormone (PTH) assays. Importance of circulating PTH immunoheterogeneity and of its regulation. Clin Lab. 2005;51:21-9. doi.org/10.11613/BM.2010.027

26.       Cole DE, Webb S, Chan PC. Update on parathyroid hormone: new tests and new challenges for external quality assessment. Clin Biochem. 2007;40:585–590. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2007.03.019

27.       Souberbielle JP, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney Int. 2010;77:93-100. doi: 10.1038/ki.2009.374

28.       Cavalier E, Plebani M, Delanaye P, Souberbielle JC. Considerations in parathyroid hormone testing. Clin Chem Lab Med. 2015 Nov;53(12):1913-9. doi: 10.1515/cclm-2015-0314

29.       Boudou P1, Ibrahim F, Cormier C, Chabas A, Sarfati E, Souberbielle JC. Third- or second-generation parathyroid hormone assays: a remaining debate in the diagnosis of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6370-2. doi: 10.1210/jc.2005-0715

30.       Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician. 2003 May 1;67(9):1959-66.

31.       Rolighed L1, Rejnmark L, Sikjaer T, Heickendorff L, Vestergaard P, Mosekilde L, Christiansen P. J. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):1072-80. doi: 10.1210/jc.2013-3978.

32.       КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА, Москва 2015

33.       Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Lavi I, Rennert G. The Relationship Between Serum 25(OH)D and Parathyroid Hormone Levels. Am J Med. 2011 Dec. 124(12):1165-70. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.07.009.

34.       Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Molec Biol. 2005;97:13–9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2005.06.020

35.       Holick MF. Vitamin D deficiency. N Eng J Med. 2007;357:266–81. doi: 10.1056/NEJMra070553

36.       Grey A, Lucas J, Horne A, Gamble G, Davidson JS, Reid IR. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2122–2126. doi: 10.1210/jc.2004-1772

37.       Whitson BA, Broadie TA. Preoperative ultrasound and nuclear medicine studies improve the accuracy in localization of adenoma in hyperparathyroidism. Surg Today. 2008; 38:222–226. doi: 10.1007/s00595-007-3612-7.

38.       Артемова А.М. Сравнительная оценка методов топической диагностики при первичном гиперпаратиреозе. Тезисы докладов Международного научного форума " патология паращитовидных желез: современные подходы к диагностике и лечению. Санкт-Петербург, 29-30 мая 2010 г. Стр. 36-37

паратиреоидная остеодистрофия

39.       Johnson NA, Tublin ME, Ogilvie JB. Parathyroid imaging: technique and role in the preoperative evaluation of primary hyperparathyroidism. AJR. 2007; 188:1706 –1715. doi: 10.2214/AJR.06.0938

40.       Civelek AC, Ozalp E, Donovan P, Udelsman R. Prospective evaluation of delayed technetium-99m sestamibi SPECT scintigraphy for preoperative localization of primary hyperparathyroidism. Surgery 2002; 131:149–157. http://dx.doi.org/10.1067/msy.2002.119817

41.       Корнев А.И., Ветшев П.С. и др. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография в диагностике и хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза // Материалы 16-го (ХYI) Рос. симпоз. по хирург. эндокринологии. Саранск. 2007. С.121-122.

42.       Паша C.П., Терновой С. К.. Радионуклидная диагностика. Издательство: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 208

43.       Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyroid scintigraphy in patients with primary hyperparathyroidism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radiographics. 2008; 28(5):1461-76. DOI: 10.1148/rg.285075055.

дистрофия костей

44.       Kasai ET, da Silva JW, Mandarim de Lacerda CA et al. Parathyroid glands: combination of sestamibi-(99m)Tc scintigraphy and ultrasonography for demonstration of hyperplasic parathyroid glands. Rev Esp Med Nucl. 2008;27:8–12. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiographics.19.3.g99ma10601

Клинические проявления

Остеодистрофия может быть представлена в самых разных формах, но по статистике чаще всего встречается её гиперпаратиреодная форма, или болезнь Реклингхаузена. При этом отмечается повышенная активность околощитовидных желёз, которые выделяют огромное количество гормона, а он начинает отрицательно сказываться на всей костной системе человека.

Ещё одна форма – алиментарная дистрофия, которая может встречаться как у людей, так и у животных, и является следствием длительного голодания. Возникает при сбое фосфорно-кальциевого обмена и нехватке многих витаминов.

Почечная остеодистрофия – это поражение скелета, которое протекает на фоне хронической почечной недостаточности. Возникает это состояние по нескольким причинам сразу. Во-первых, это нарушение выработки и действия такого гормона, как кальцитриол.

Во-вторых, это задержка в организме фосфатов, которые выделяются почками. В-третьих, повышенное содержание кальция во внеклеточном пространстве и вымывание этого вещества из костей. И, конечно, нарушение действия паратгормона. Основными симптомами этого состояния можно считать:

  1. Кожный зуд.
  2. Боль в костях.
  3. Боль в суставах.
  4. Кальцинаты мягких тканей.
  5. Некроз кожи.
  6. Мышечная слабость.
  7. Заторможенность.
  8. Сонливость.
  9. Язвенная болезнь желудка, которая не поддаётся лечению.
  10. Хронический панкреатит.
Точно поставить диагноз и назначить правильное лечение помогает только современная диагностика.

Паратиреоидная остеодистрофия сопровождается болезненностью в костях и суставах. На начальных стадиях болезни внешних изменений нет, затем появляется припухлость в месте поражения. При прогрессировании патологии появляются переломы, они могут быть многократными, вызывают существенные деформации.

У больных расшатываются зубы и выпадают. Уменьшается рост тела. При заживлении места перелома из-за медленного срастания формируются ложные суставные поверхности. Часть костей может полностью рассосаться.

Пациенты обычно выглядят обессиленными, ослабленными, у них сухая кожа, постоянная жажда и усиленное, болезненное мочевыделение. Жалуются на снижение аппетита, тошноту и боли в животе. При отложении солей в роговице глаза становятся красными, как при конъюнктивите.

Термины и определения

Гиперпаратиреоидная остеодистрофия (болезнь Энгеля — Реклингхаузена, генерализованная болезнь Реклингхаузена, фиброзная кистевидная остеодистрофия) – заболевание скелета, вызванное гиперфункцией ОЩЖ и проявляющееся патологическими переломами, деформацией скелета с формированием кист (бурых опухолей).

Гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, в основе которой лежит избыточная продукция паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ).

Первичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ.

Вторичный гиперпаратиреоз - увеличение функциональной активности и размеров ОЩЖ при длительно сниженном уровне кальция (гипокальциемия) и повышенном уровне фосфора (гиперфосфатемия) в крови.

Третичный гиперпаратиреоз - развитие аденомы ОЩЖ и увеличение выработки ПТГ в условиях длительного существования вторичного гиперпаратиреоза.

Нефрокальциноз - диффузное отложение солей кальция в ткани почек, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями и почечной недостаточностью, при этом усиленный приток кальция к почкам сопровождается накоплением его внутри клеток почечного эпителия.

Нефролитиаз - наличие камней (конкрементов) в чашечно-лоханочной системе почки.

Легкая гиперкальциемия - повышение общего кальция до 3,0 ммоль/л, ионизи­рованный кальций менее 1,5 ммоль/л.- риск гиперкальциемического криза маловероятен.

Умеренная гиперкальциемия - повышение общего кальция от 3,0 до 3,5 ммоль/л, ионизированный кальций - 1,5 - 1,8 ммоль/л, умеренное повышение риска гиперкальциемического криза

Тяжелая гиперкальциемия - повышение общего кальция более 3,5 ммоль/л, ионизированный кальций более 1,8 ммоль/л, высокий риск гиперкальциемического криза [17].

Псевдогиперкальциемия - повышение уровня общего кальция крови за счет гиперальбуминемии в результате выраженной дегидратации либо при миеломной болезни. Уровень ионизированного кальция капиллярной крови остается нормальным.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ).

ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Осложнения

При длительном, запущенном гиперпаратиреозе развиваются последствия избытка кальция в крови:

  • язвы желудка с кровотечением;
  • камни в желчном пузыре и почках;
  • закупорка мочеточника;
  • панкреатит;
  • почечная недостаточность;
  • артериальная гипертензия;
  • стенокардия.

У угрожающему жизни осложнению относится криз. Его провоцирует применение мочегонных, задерживающих кальций (Гипотиазид, Арифон), солей кальция, витамина Д, постельный режим.

Острая гиперкальциемия (избыток кальциевых ионов в крови) проявляется:

  • повышением температуры до 39 градусов и выше;
  • сильной болью в животе;
  • резкой слабостью, в том числе и дыхательной мускулатуры;
  • рвотой;
  • нарушением сознания, вплоть до коматозного состояния;
  • обезвоживанием;
  • отеком легких;
  • тромбозами;
  • кровотечением;
  • прободением язвенных дефектов желудка или кишечника.
избыток кальция
Гиперкальциемия

Приложение В. Информация для пациентов

Кальций и фосфор являются основным материалом для формирования костей скелета, кальций участвует в сокращении мышц, регуляции ритма сердца и многих других процессах.

ПТГ - паратиреоидный гормон, регулирует обмен кальция и фосфора. Он вырабатывается в околощитовидных железах, которые расположены по задней поверхности щитовидной железы.

При патологических состояниях стойкое повышение уровня ПТГ называется гиперпаратиреозом, который бывает первичным (ПГПТ), вторичным (ВГПТ) и третичным (ТГПТ).

Кому необходимо исследование уровня кальция в крови?

• Всем пациентам с мочекаменной болезнью;

• Всем женщинам и мужчинам с диагностированным остеопорозом независимо от возраста;

• Пациентам с низкотравматичными переломами в анамнезе;

• Пациентам с развившимися деформациями костей;

• Пациентам с подозрениями на опухоли костей;

• Пациентам с выраженной общей и мышечной слабостью;

• Пациентам с множественными неспецифическими жалобами на жажду, учащенным мочеиспусканием, болями в костях, сниженным настроением, общей и мышечной слабостью;

• Пациентам с частыми диспепсическими жалобами: рвота, диарея;

• Пациентам с судорогами (болезненные подергивания мышц) в мышцах;

• Пациентам с хронической болезнью почек;

• Пациентам, получающих лечение программным или перитонеальным диализом;

• Пациентам после трансплантации почки;

• Пациентам с ограниченным приемом продуктов, содержащих кальций, фосфор (молочные продукты, морепродукты);

• Пациентам, имеющих ограничения длительного пребывания на улице: на солнце с чистым утренним воздухом;

• Пациентам, принимающих глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон)

Первичный гиперпаратиреоз может длительное время протекать бессимптомно, и проявляется только на стадии осложнений (переломы, почечные колики, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки). На сегодняшний день возможна диагностика и лечение этого тяжелого заболевания на этапе только лабораторных изменений, до развития вышеперечисленных осложнений.

Лечение первичного гиперпаратиреоза - консервативное и хирургическое. Основным методом лечения первичного гиперпаратиреоза является хирургическое - удаление аденомы околощитовидной железы. Такая операция, паратиреоидэктомия, показана всем пациентам с манифестной формой заболевания и некоторым пациентам с асимптомной формой (пациентам моложе 50 лет, а также при высоком уровне кальция крови, остеопорозе или нарушении функции почек).

Однако при отсутствии симптомов заболевания некоторым пациентам старше 50 лет может быть рекомендовано наблюдение и консервативное лечение. Оно включает в себя обследование у врача один раз в 6-12 месяцев для контроля за основными показателями заболевания и состоянием органов, наиболее часто страдающих от нее.

При ухудшении каких-либо показателей в дальнейшем может быть рекомендовано хирургическое лечение. При выявлении у пациента с первичным гиперпаратиреозом остеопороза и повышении уровня маркеров костного обмена, также могут быть назначены препараты, улучшающие состояние костной ткани - бисфосфонаты.

1.3 Эпидемиология

Эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы.

Заболевание может развиваться в любом возрасте (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%). Большинство составляют женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы.

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ распространенность по Москве - 0,003%, заболеваемость 6,8 человек на 1 млн. чел.

), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения [13,14]. По данным пилотного проекта манифестные формы ПГПТ составляли 67%, а мягкие – 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм была не более 20% [15].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):

  • E21.0 Первичный гиперпаратиреоз
  • E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках
  • E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза
  • E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный
  • E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы
  • E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная
  • E83.5 Нарушения обмена кальция
  • D44.8 Поражение более чем одной эндокринной железы (Множественный эндокринный аденоматоз)
  • D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
  • C75.0  Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

Клинические проявления

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы - панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами.

Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек [18-21].

Тем не менее, в консенсусе 2014 г. утверждается, что пока нет убедительных данных считать нейрокогнитивные и сердечно-сосудистые расстройства  характерными клиническими проявлениями ПГПТ, несмотря на то, что в ряде исследований было показано улучшения этих симптомов после хирургического лечения

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводит к повышению риска развития инсулинорезистенстности, повышает риск развития СД 2 типа, проатерогенных нарушений липидного спектра крови, вторичной гиперурикемии [22,23].

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным первичным гиперпаратиреозом и соответствующими разделами клинических рекомендаций. Оценка качества и релевантности найденных источников (Agree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла до 15 лет.

•          Консенсус экспертов

•          Оценка значимости в соответствии с   уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

1.         Врачи - эндокринологи;

2.         Врачи – терапевты;

3.         Врачи общей практики (семейные врачи).

Таблица П1.

Уровень достоверности доказательств

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2.

Уровень убедительности
рекомендаций

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5

2.1 Жалобы и анамнез

Наиболее распространенные жалобы при ПГПТ представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ в российской популяции.

Частота

Жалобы

Пояснения

Частота, %

Нарушения опорно-двигательного аппарата

91%

Боли в костях

66

Деформации скелета

20

Патологические

Переломы

Всего:

Из них множественные

36

Снижение роста

33

Костные разрастания

8

Артралгии

Всего:

В мелких суставах кисти

В крупных суставах

Из них в т/б суставах

58

12

88

49

Нарушение походки

37

Миопатия

46%

Мышечная слабость

46

Атрофия мышц

30

Нефропатия

60%

Нефролитиаз

Немые конкременты

Почечные колики

24

Инсипидарный синдром

Полидипсия

18

Полиурия, никтурия

40

Нейропатия

75%

Общая слабость

75

Судороги

14

Депрессии

60

Психотические состояния

6

Гастропатия

22%

Язвенные поражения верхних отделов ЖКТ

18

Задержка стула

46

Анорексия

20

Кардиопатия

61%

АГ

61

Аритмии

При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен. Препараты, оказывающие на него влияние, указаны в Приложении Г1. 

2.3 Лабораторная диагностика

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. дифференциальная диагностика), при этом, уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ [1,2,25-29]

Диагноз мягкой формы ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

  • уровень общего кальция крови не более чем на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) выше верхней границы нормы, принятой в конкретной лаборатории;
  • отсутствие висцеральных проявлений ПГПТ;
  • снижение МПК не более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных значений МПК молодых людей (по Т-критерию) в любой измеренной области скелета (поясничные позвонки, проксимальные отделы бедренной кости, средняя треть лучевой кости) или по Z-критерию у мужчин моложе 50 лет и у женщин до менопаузы;
  • отсутствие в анамнезе указаний на патологические переломы.

Для постановки диагноза нормокальциемического варианта ПГПТ необходимо исключить следующие состояния:

  1. Дефицит витамина D. Для подавления избыточной секреции ПТГ значение уровня 25ОНD должно составлять более 30 нг/мл (75 нмоль/л). (Иногда у пациентов после достижения уровня 25ОНD более 30 нг/мл начинает выявляться истинная гиперкальциемия. В данном случае следует пересмотреть диагноз в пользу классических форм ПГПТ, которые были «замаскированы» дефицитом витамина D).
  2. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Проведение пробы с активным метаболитом витамина D для исключения вторичного гиперпаратиреоза.
  3. Прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен. (см. Приложение Г1).
  4. Синдром мальабсорбции (например, при целиакии).
  5. Алиментарный дефицит кальция, магния

Диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ может быть соответствовать критериям: постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ.

  • Рекомендовано определение уровня общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков:
    1. хронические боли в костях верхних и нижних конечностях, усиливающиеся при надавливании;
    2. патологические (низкотравматичные) переломы, особенно ребер, костей таза, нижних конечностей;
    3. деформации скелета: «килевидная» грудная клетка, изменение архитек­тоники тазовой области с формированием «утиной» походки, разрастания костной ткани и т.п.;
    4. признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии при рентгенографии костей (костные кисты, подозрение на костные опухоли, эпулиды нижней или верхней челюсти, субпериостальная резорбция концевых фаланг);
    5. снижение МПК при проведении рентгеновской денситометрии до уровня остеопороза, в том числе с максимальной потерей кортикальной ткани в лучевой кости, бедренной кости в целом;
    6. кальцинаты мягких тканей ;
    7. мышечную слабость, проксимальную миопатию;
    8. нефролитиаз, особенно рецидивирующий, нефрокальциноз;
    9. инсипидарный синдром (полиурия/полидипсия, не обусловленная сахарным или несахарным диабетом);
    10. ре­цидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.  [1,2,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбумин-скорректированного кальция. [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1).

2.5 Иная диагностика

  • Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающее в себя количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы.  [2,3,9,47,49-51]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Гиперкальциемический криз – грозное осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения уровня кальция крови, может быть спровоцировано развитием инфекционных заболеваний, переломов, длительной иммобилизацией, приемом антацидных средств.

Криз характеризуется внезапным развити­ем лихорадки, судорог, тошноты, боли в мышцах и суставах, острой боли в жи­воте, неукротимой рвоты, спутанности сознания, ступора, комы (в 40% случаев). В 57 - 60% случаев криз заканчивается летально [80-82]. При этом зависимость степени проявлений от уров­ня кальция может не быть линейной.

Гиперкальциемический криз при ПГПТ является показанием для экстренной операции - удаления аденомы или гиперплазированных ОЩЖ. Паратиреоидэктомия — самый эффективный способ снизить кальций, однако на практике часто возникают причины, по которым она не проводится экстренно.

Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии должно быть начато немедленно и заключается в отмене ле­карственных средств, способствующих повышению кальция (витамин D, тиазидные диуретики), адекватной регидратации наряду с форсированным диурезом и введении препаратов, подавляющих костную резорбцию.

Поскольку дегидратация организма - одно из основных патофизиологических проявлений гиперкальциемии, терапию начинают с восполнения объема цирку­лирующей крови. В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение физиологического раствора начинают со скоростью 300 - 500 мл в час до полного возмещения дефицита жидкости и восста­новления диуреза (диурез не менее 200 - 300 мл/ч).

Регидратационная терапия и восстановление почечной перфузии приводит к нормализации экскреции кальция с мочой до 2,5 - 7,5 ммоль/сут и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бес­кальциевым диализирующим раствором [17,80,81].

На втором этапе при необходимости пытаются увеличить экскрецию кальция. Поскольку повышение натрийуреза увеличивает концентрацию кальция в моче, проводится форси­рованный диурез фуросемидом на фоне продолжающейся инфузионной терапии.

При угрозе для жизни суммарно за сутки возможно введение до 6 л жидкости [17]. При проведении форсированного диуреза с мочой теряются большие количества калия и магния, в связи с чем необходимы частая оценка их сывороточной концентрации и восполнение этих электролитов в случае их дефицита.

В условиях гипергидратации может развиться отек легких, поэтому целесообразно проводить мониторинг центрального венозного давления. Необходим осторожный подход в выборе доз фуросемида во избежание повторного обезвоживания.

Регидратационная терапия в сочетании с форсированным диурезом показана практически во всех случаях тяжелой гиперкальциемии, однако необходимо помнить об усилении камнеобразования в почках на фоне повышенной экскреции кальция.

Преимуществами инфузионной терапии являются быстрое начало действия, исчисляемое часами, и патофизиологическая обоснованность, поскольку регидратация показана во всех случаях.

Применение только регидратации и форсированного диуреза в ряде случаев не позволяет значительно снизить уровень кальциемии, и поэтому па­раллельно начинают введение препаратов, непосредственно снижающих уровень кальция.

К ним относят бисфосфонаты, цинакальцет, деносумаб [17,83]. Общим свойством таких препаратов является отсроченный гипокальциемический эффект (несколько дней). Опубликованы случаи успешного применения деносумаба для снижения гиперкальциемии при раке ОЩЖ [73,84,85].

В Приложении Г5 представлены вышеуказанные препараты и механизм их действия.

Приложение Г2. Функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза.

Целью дифференциальной диагностики ПГПТ с другими состояниями, сопровождаемыми повышением уровня кальция, является определение причины гиперкальциемии, что позволило бы назначить соответствующее лечение, направленное на ликвидацию первичного заболевания.

У некоторых больных угрозу для жизни представляет само повышение сывороточной концентрации кальция, которое требует немедленной коррекции. В этой ситуации необходимо как можно раньше определить причину, лежащую в основе гиперкальциемии, а также начать соответствующее лечение.

Первым шагом в дифференциальной диагностике является сбор полного и детального анамнеза, во время которого обращают особое внимание на известные симптомы, связанные с гиперкальциемией. 

Наиболее распространенными причинами бессимптомной гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и применение различных лекарственных препаратов. В числе последних диуретики из группы тиазидов и производные витамина D.

Бессимптомная гиперкальциемия может быть постоянным или случайно обнаруженным проявлением «скрытых» новообразований или саркоидоза. Для последнего, однако, характерны определенные клинические признаки.

Редкую причину бессимптомной гиперкальциемии, которую обычно обнаруживают случайно, представляет семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Основные причины гиперкальциемии представлены в табл. 2.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии.

Наименование препарата

Доза препарата

Интерпретация результатов

Нативные метаболиты витамина D:

Колекальциферол

С целью повышения уровня витамина D более 30 нг/мл: 50000 ЕД в неделю или по 25000 ЕД 2 раза в неделю в течение 8 недель

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Активные метаболиты витамина D

Кальцитриол

Альфакальцидол

1 мкг в сутки в течение 5-7 дней, при отсутствии гиперкальциемии/гиперкальциурии или нормализации уровня ПТГ возможно продолжение пробы до 1 месяца

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Тиазидные диуретики

Гидрохлоротиазид

по 25 мг 2 раза в сутки в течение 1-2 недель

Подтверждение ПГПТ: значительное повышение уровня кальция сыворотки крови (нормализация через несколько суток после отмены препарата). 

Исключение ПГПТ умеренное повышение уровня кальция сыворотки крови в первые дни пробы (до верхней границы нормы), возвращение к исходному уровню кальция во время приема тиазидных диуретиков обычно к концу 1-й недели.


Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass